药品名称索坦(苹果酸舒尼替尼胶囊)

通用名苹果酸舒尼替尼胶囊

商品名索坦

成分本品主要成份及其化学名称为： (Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐。 分子式：C22H27FN4O2 ·C4H6O5 分子量：532.6 辅料名称：甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮（K-25）和硬脂酸镁。

适应症1）甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）。 2）不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）。

包装规格12.5mg

用法用量本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg，每日一次，口服；服药4周，停药2周(4/2 给药方案)。与食物同服或不同服均可。 剂量调整 建议根据药物在个体中的安全性和耐受性情况，以12.5mg 为梯度单位增加或减少的调整或者中断治疗。 CYP3A4 强抑制剂（如酮康唑）可增加本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的药物。如果必须与CYP3A 4强抑制剂合并使用，应考虑降低本品的剂量，最小可至37.5mg 每日一次（见【药物相互作用

不良反应在试验的双盲治疗期，舒尼替尼组和安慰剂组分别有12例(6%)患者和3例(3%)患者发生非粘膜炎/口腔炎性的口腔疼痛;分别有15 例(7%)患者和4例(4%)患者发生发色改变;分别有10 例(5%)患者和2例(2%)患者发生脱发。 中期分析后，该试验揭盲。安慰剂组患者有机会接受开放的舒尼替尼治疗(参见【临床研究

禁忌对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。

注意事项尚缺乏充分的中国人群临床研究数据，建议在有本品使用经验的医生指导下使用。 肝毒性 本品具有肝毒性，可能导致肝脏衰竭或死亡。已在临床研究中(7/2281[0.3%])及上市后临床应用中观察到肝脏衰竭的发生。肝脏衰竭的表现包括黄疸、转氨酶升高、和/或胆红素过高伴随脑部疾病、凝血、和/或肾衰竭。在治疗开始前、每个治疗周期、以及临床需要时应监测肝功能(ALT,AST,胆红素)。当出现3级或4级药物相关的肝功能不良反应中断用药，若无法恢复应终止治疗。当患者在随后的肝功能化验中显示肝功能指标严重下降，或出现其他的肝功能衰竭症状时，不可重新开始给药治疗。 对于本品在ALT或AST>2.5xULN或是肝转氨酶大于5.0xULN的患者中的安全性未经确认。 左心室功能障碍 若出现充血性心力衰竭(CHF)的临床表现，建议停止使用本品。无充血性心力衰竭临床证据但射血分数小于50% 以及射血分数低于基线20% 的患者也应停止本品治疗和/或减低剂量。 上市后曾报告心血管事件，包括心衰、心肌功能障碍和心肌异常，部分为致死性。接受舒尼替尼治疗的患者中出现左心室射血分数下降的人数多于安慰剂组或IFN-α组。在胃肠间质瘤(GIST)的研究 A 中， 舒尼替尼组和安慰剂组分别有22/209 例(11%)患者和 3/102 例(3%)患者出现了治疗相关的左心室射血分数 (LVEF)低于正常值下限 (LLN)。舒尼替尼组22 例LVEF 改变的患者中有9 例未经处理自行恢复;5例患者经处理后恢复正常(1例患者减低剂量;4例患者另给予抗高血压药或利尿剂治疗);6 例患者结束研究但没有恢复情况的记录。此外，舒尼替尼组有3 例(1%)患者出现3 级左心室收缩功能下降至LVEF40%，其中2 例患者未接受研究药物进一步治疗即死亡。安慰剂组无患者出现3 级LVEF 下降。在胃肠间质瘤(GIST)研究A 中，两组各有1 例患者(舒尼替尼组1%;安慰剂组为1%)死于心力衰竭;两组各有2 例患者(舒尼替尼组为1%;安慰剂组为2%)治疗后死于心脏骤停。 在既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌(MRCC)患者的研究中，舒尼替尼组和 IFN-α组分别有78/375 例 (21%)和44/360 例 (12%)的患者出现 LVEF 值低于正常值下限(LLN);分别有13 例(4%)和4 例(1

孕妇用药妊娠分类D 由于血管形成是胚胎和胎儿发育的关键，舒尼替尼抑制血管形成，可能对妊娠产生不良作用。未在孕妇中对本品进行充分的、严格对照的研究。如果患者妊娠期间使用本品或接受本品治疗期间妊娠，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。育龄妇女接受本品治疗时应避孕。 在妊娠大鼠(0.3， 1.5， 3.0， 5.0 mg/kg/日剂量)和妊娠家兔(0.5， 1， 5， 20 mg/kg/日剂量)中评价了舒尼替尼对胚胎的影响。5mg/kg/日剂量时(约为人推荐日剂量[RDD]AUC 的5.5 倍)，观察到大鼠的胚胎死亡和发育异常的发生率明显增加。家兔实验中，5mg/kg/日剂量时发现胚胎死亡发生率明显增加，当剂量≥1 mg/kg/日时(约为人推荐日剂量50mg/日时AUC 的0.3 倍)发现发育异常。对发育的影响包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形发生率增加。家兔实验中，1 mg/kg/日剂量观察到唇裂，5mg/kg/日(约为人推荐日剂量AUC 的2.7 倍)剂量观察到唇裂和腭裂。大鼠实验中，当剂量≤3 mg/kg/日时(约为人推荐日剂量的2.3 倍)未见胎仔流产或畸形。 哺乳妇女 舒尼替尼和/或其代谢物能从大鼠乳汁泌出。给予泌乳的雌性大鼠15mg/kg 舒尼替尼，舒尼替尼及其代谢物大量地从乳汁中泌出，其在乳汁中的浓度高达其在血浆中浓度的12 倍。但尚不知舒尼替尼及其主要活性代谢物是否从人乳汁中泌出。由于药物通常可从人乳汁中泌出，并且药物对乳儿有潜在严重不良反应，哺乳妇女接受药物治疗时，在考虑药物对母亲的重要性的同时，应权衡决定是否停止哺乳或停止治疗。

儿童用药本品用于儿童患者的安全性和有效性尚未明确。

老年用药接受本品治疗的825 例胃肠间质瘤（GIST）和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中有277 例（34%）年龄在65岁或65岁以上。未发现年轻患者与老年患者在安全性或有效性方面存在差异。

药物相互作用CYP3A4 抑制剂：CYP3A4 强抑制剂，如酮康唑，可增加舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的合并用药。如果必须与CYP3A4 强抑制剂同时应用时，需要考虑降低本品剂量。健康志愿者服用单剂量苹果酸舒尼替尼，同时给予CYP3A4 强抑制剂(酮康唑)，可导致总体(舒尼替尼及其主要活性代谢产物)的Cmax 和AUC0-∞分别增加49% 和51% 。舒尼替尼与CYP3A4 酶系强抑制剂(例如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir 、印地那韦、萘法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)同时应用时，可增加舒尼替尼浓度，葡萄柚也可增加舒尼替尼的血药浓度。如果必须与CYP3A4 强抑制剂同时应用时，需要考虑降低本品剂量(见【用量和用法

药理作用苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶(RTK)的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶(80多种激酶)的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR α和 PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms 样酪氨酸激酶-3(FLT3)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体(RET)。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶(RTK)的活性，并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。 在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中，舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶(PDGFR β、VEGFR2 、KIT) 的磷酸化进程;在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和/或抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶(PDGFR、RET 或KIT)表达失调的肿瘤细胞生长，体内试验结果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。

批准文号H20130258

生产厂家Pfizer Italia s.r.l.